В биохимии и фармакологии, рецептор представляет собой молекулу белка, обычно встроенную в плазматическую мембрану поверхности клетки, которая принимает химические сигналы извне клетки. Когда такие химические сигналы связываются с рецептором, они вызывают некоторую форму клеточного/тканевого ответа, например, изменение электрической активности клетки. В этом смысле, рецептор представляет собой молекулу белка, которая распознает и реагирует на эндогенные химические сигналы, например, ацетилхолиновый рецептор распознает и реагирует на его эндогенный лиганд, ацетилхолин. Однако иногда этот термин также используется в фармакологии для других белков, на которые воздействуют лекарственные препараты, таких как ферменты, перевозчики и ионные каналы. Рецепторные белки встраиваются в плазматические мембраны клетки; вне клетки (рецепторы клеточной поверхности), в цитоплазму (цитоплазматические рецепторы), или в ядро (ядерные рецепторы). Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом, и может представлять собой пептид (короткий белок) или другую маленькую молекулу, такую как нейромедиатор, гормон, фармацевтическое лекарство или токсин. Эндогенно обозначенная молекула для конкретного рецептора называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом для никотинового ацетилхолинового рецептора является ацетилхолин, однако рецептор также может активироваться никотином и блокироваться кураре. Каждый рецептор связан с конкретным клеточным биохимическим путем. Несмотря на то, что в большинстве клеток находится огромное количество различных рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами конкретной структуры, по аналогии с замком определенной формы, к которому подходят только строго определенные ключи. При связывании лиганда с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует ассоциированные биохимические реакции рецептора.

Структура

Структуры рецепторов очень разнообразны, и в целом их можно разделить на следующие категории:

Тип 1: L (ионотропные рецепторы)

Эти рецепторы обычно являются мишенями для быстрых нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (никотин) и ГАМК. Активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Эти рецепторы имеют гетеро-структуру. Каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, а трансмембранный домен, в свою очередь, включает в себя четыре трансмембранных альфа-спиралей. Полости связывания лиганда расположены на границе раздела между субъединицами.

Тип 2: G-протеин-связанные (метаботропные) рецепторы

Это наиболее многочисленное семейство рецепторов, включающее в себя рецепторы для ряда гормонов и медленных передатчиков, например, дофамин, метаботропный глутамат. Эти рецепторы состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Участки связывания больших пептидных лигандов, как правило, находится во внеклеточном домене, тогда как участки связывания небольших непептидных лигандов часто расположены между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. Эти рецепторы соединены с различными внутриклеточными эффекторными системами с помощью G-белков.

Тип 3: рецепторы, связанные и родственные с киназой

Эти рецепторы состоят из внеклеточного домена, содержащего лиганд-связывающий участок и внутриклеточный домен, часто с ферментативной функцией, и связаны с одной трансмембранной альфа-спиралью, например, рецептор инсулина.

Тип 4: ядерные рецепторы

Несмотря на свое название, ядерные рецепторы в действительности находится в цитозоле и мигрируют в ядро после связывания с их лигандами. Они состоят из С-концевого лиганд-связывающего участка, ядерного ДНК-связывающего домена и N-концевого домена, который содержит участок AF1 (функции активации 1). Участок ядра имеет два цинковых отростка, отвечающих за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для данного рецептора. N-терминал взаимодействует с другими факторами клеточной транскрипции лиганд-независимым образом и, в зависимости от этих взаимодействий, может изменять связывание / активность рецептора. Примерами таких рецепторов являются стероидные рецепторы и рецепторы гормонов щитовидной железы. Мембранные рецепторы могут быть выделены из клеточных мембран в результате сложных процедур извлечения с использованием растворителей, детергентов и / или методов аффинной очистки. Структура и активность рецепторов могут быть изучены с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография, ЯМР, круговой дихроизм и двойная поляризационная интерферометрия. Методы компьютерного моделирования динамического поведения рецепторов используются для лучшего понимания механизма их действия.

Связывание и активация

Связывание лиганда – это равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и отталкиваются от них в соответствии с законом действия масс. Одним из показателей того, насколько хорошо молекула подходит к рецептору, является аффинность связывания, которая находится в обратной зависимости от константы диссоциации Kd. Если молекула хорошо подходит к рецептору, она обладает высоким сродством и низкой Kd. Конечный биологический ответ (например, вторичный каскад ответов, сокращение мышц), достигается только после активации значительного количества рецепторов. Сродство – это показатель того, с какой легкостью лиганд связывается с рецептором. Эффективность – это показатель, демонстрирующий то, как связанный лиганд активирует рецептор.

Агонисты против антагонистов

Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, может его активировать. Существуют следующие классы лигандов:

(Полные) агонисты способны активировать рецептор, вызывая максимальную биологическую реакцию. Естественный эндогенный лиганд, обладающий наибольшей эффективностью для данного рецептора, по определению, является полным агонистом (100% эффективность).

Частичные агонисты не способны активировать рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая в результате частичные ответы, по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).

Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибированию связывания агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецепторов могут быть конкурентными (или обратными), и конкурировать с агонистом в отношении рецептора, или же они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи с рецептором и полностью блокируют его. Примером необратимого антагониста является ингибитор белкового насоса Омепразол. Эффекты необратимого антагонизма можно отменить только путем синтеза новых рецепторов.

Обратные агонисты снижают активность рецепторов, ингибируя их конститутивную активность (отрицательная эффективность).

Аллостерические модуляторы: не связываются с участком связывания агонистов на рецепторе, а связываются вместо этого с конкретными аллостерическими участками связывания, с помощью которых они изменяют действие агониста, например бензодиазепины (BZDs) связываются с бензодиазепиновыми участками на ГАМК-А рецепторах и усиливают действие эндогенного ГАМК.

Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.

Конститутивная активность рецептора

Рецептор, который способен осуществлять свою биологическую реакцию в отсутствие связанного лиганда, демонстрирует так называемую «конститутивную активность». Конститутивная активность рецептора можно заблокировать с помощью обратного агониста. Препараты против ожирения Rimonabant и Tarannabant являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1 и, несмотря на то, что оба препарата эффективно снижали вес, они были изъяты с рынка, в связи с высоким уровнем заболеваемости депрессией и тревогой, которые, предположительно, были связаны с торможением конституитивной активности каннабиноидных рецепторов. Мутации в рецепторах, приводящие к увеличению конституитивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (в связи с мутациями рецепторов лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (в связи с мутациями рецепторов тиреотропного гормона).

Теории взаимодействия лекарственных препаратов с рецепторами

Теория оккупации

Центральной догмой фармакологии рецепторов является то, что эффект препарата прямо пропорционален количеству оккупированных рецепторов. Кроме того, действие препарата прекращается при распаде комплекса препарат-рецептор. Для описания действие лигандов, связанных с рецепторами, Арьенс и Стивенсон ввели понятия «сродство» и «эффективность».

Сродство: способность препарата связываться с рецептором, создавая препарат-рецепторный комплекс

Эффективность: способность комплекса препарат-рецептор инициировать реакцию

Теория интенсивности

В отличие от теории оккупации, теория интенсивности предполагает, что скорость активации рецепторов прямо пропорциональна общему количеству взаимодействий препарата с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна темпам диссоциации и ассоциации, а не количеству оккупированных рецепторов заняты:

Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией

Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией

Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией

Теория индуцированного ответа

Как только лекарственное средство находит рецептор, рецептор изменяет конформацию своего участка связывания, создавая комплекс лекарственное средство-рецептор.

Запасные рецепторы

В некоторых системах рецепторов, например, ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях в гладких мышцах, агонисты способны вызывать максимальный ответ на очень низких уровнях оккупации рецепторов (<1%). Таким образом, система имеет запасные рецепторы или резервные рецепторы. Это свойство обеспечивает экономичность производства и высвобождения нейромедиаторов.

Регулирование рецепторов

Клетки могут увеличить (активировать) или уменьшить (подавить) количество рецепторов к определенному гормону или нейромедиатору, изменяя его чувствительность к этой молекуле. Это представляет собой локально действующий механизм обратной связи.

Изменение конформации рецептора, при котором, например, связывание агониста не активирует рецептор. Это можно наблюдать с рецепторами ионных каналов.

Отторжение рецепторных эффекторных молекул наблюдается с G-белковым рецептором.

Секвестрация (интернализация) рецепторов, например, в случае гормональных рецепторов.

Роль рецепторов в развитии генетических нарушений

Многие генетические нарушения связаны с наследственными дефектами генов рецепторов. Часто трудно определить, что является причиной заболевания: нефункциональность рецептора или недостаточный уровень производства гормона. Эти заболевания - «псевдо-гипо» группа эндокринных расстройств, при которых предполагаемое уменьшение гормонального уровня в действительности связано с тем, что рецептор не отвечает в достаточной степени на гормон.

Характеристики агонистов

Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов .

Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.

Спектр эффектов

Спектр эффектов агонистов

Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.

Суперагонист - соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист - соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин , агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол - частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).

В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые вещества - обратные агонисты - могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты рецепторов ГАМК A обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут усиливать когнитивные способности .

Механизм

Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы , активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина .

Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.

Селективность

Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы . В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.

Активность

Примечания

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Агонист" в других словарях:

- (этим. см. пред. слово). Боец. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. АГОНИСТ греч. agonistes, от agon, борьба. Противник, гонитель мнений. Объяснение 25000 иностранных слов, вошедших в употребление в… … Словарь иностранных слов русского языка

Сущ., кол во синонимов: 3 боец (39) гонитель (5) противник (26) Словарь синонимов ASIS … Словарь синонимов

агонист - Небольшие белки или органические молекулы, связывающиеся с определенными клеточными белками, которые являются рецепторами, вызывают их конформационные изменения, что усиливает действие горомонов, медиаторов и др… … Справочник технического переводчика

АГОНИСТ - 1. Мышца, которая сокращается и действует в противоположном направлении по сравнению с другой мышцей, антагонистом; при сгибании локтя, например, бицепс – агонист, а трицепс – антагонист. См. мышцы антагонисты. 2. Любое лекарственное средство,… … Толковый словарь по психологии

агонист - (грч agonistes) кај старите Грци борец, мегданџија, натпреварувач во витешки игри … Macedonian dictionary

АГОНИСТ - (agonist) 1. Prime mover мышца, за счет сокращения которой происходит определенное движение той или иной части тела. Сокращение мышцы агониста сопровождается расслаблением противодействующей ей мышцы антагониста. 2. Лекарственный препарат или… … Толковый словарь по медицине

Агонисты способны прикрепляться к белкам-рецепторам, изменяя функцию клетки, т. е. обладают внутренней активностью. Биологический эффект агониста (т. е. изменение функции клетки) зависит от эффективности внутриклеточной передачи сигнала в результате активации рецептора. Максимальный эффект агонистов развивается уже тогда, когда связанной оказывается только часть доступных рецепторов.

Другой агонист , обладающий такой же аффинностью, но меньшей способностью активировать рецепторы и соответствующую внутриклеточную передачу сигнала (т. е. обладающий меньшей внутренней активностью), вызовет менее выраженный максимальный эффект, даже если связанными окажутся все рецепторы, т. е. имеет меньшую эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Активность агонистов характеризуется концентрацией, при которой достигается половина максимального эффекта (EC 50).

Антагонисты ослабляют эффект агонистов, противодействуя им. Конкурентные антагонисты обладают способностью связываться с рецепторами, но при этом функция клетки не изменяется. Другими словами, они лишены внутренней активности. Находясь в организме одновременно, агонист и конкурентный антагонист соперничают за связывание с рецептором. Химическое сродство и концентрация обоих соперников определяют, кто будет связываться активнее: агонист или антагонист.

Увеличивая концентрацию агониста , можно преодолеть блок со стороны антагониста: в этом случае кривая зависимости эффекта от концентрации сдвигается вправо, к более высокой концентрации с сохранением максимальной эффективности препарата.

Модели молекулярных механизмов действия агонистов и антагонистов

Агонист вызывает переход рецептора в активированную конформацию. Агонист связывается с рецептором в неактивированной конформации и вызывает его переход в активированное состояние. Антагонист прикрепляется к неактивному рецептору, не изменят его конформацию.

Агонист стабилизирует спонтанно появившуюся активированную конформацию. Рецептор способен спонтанно переходить в состояние активированной конформации. Однако обычно статистическая вероятность такого перехода настолько мала, что спонтанное возбуждение клеток определить не удается. Селективное связывание агониста происходит только с рецептором в активированной конформации и тем самым благоприятствует этому состоянию.

Антагонист способен связываться с рецептором, находящимся только в неактивном состоянии, продлевая его существование. Если у системы невысокая спонтанная активность, добавление антагониста не оказывает особого влияния. Однако, если система демонстрирует выэсокую спонтанную активность, антагонист может вызывать эффект, противоположный эффекту агониста, - такназываемый обратный агонист. «Истинный» агонист без внутренней активности (нейтральный агонист) обладает одинаковой аффинностью к активированным и неактивированным конформациям рецептора и не изменяет базальную активность клетки.

Согласно этой модели , частичный агонист обладает меньшей селективностью по отношению к активированному состоянию: однако в некоторой степени он связывается также с рецептором в неактивированном состоянии.

Другие виды антагонизма . Аллостерический антагонизм. Антагонист связывается за пределами места прикрепления агониста к рецепторуи вызывает снижениеаффинностиагони-ста. Последняя нарастает в случае аллостерического синергизма.

Функциональный антагонизм . Два агониста, действующие через различные рецепторы, изменяют одну и ту же переменную (диаметр ) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин - сужение).

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты стимулируют одни типы рецепторов (агонистическое действие) и блокируют другие (антагонистическое действие). В медицинской практике помимо морфина нашли применение его производные, которые являются полусинтетическими или синтетическими препаратами. К ним относятся пентазоцин , бупренорфин , буторфанол , нальбуфин .

Было принято во внимание, что некоторые ранее синтезированные соединения, близкие к морфину , но не содержащие кислородного мостика ( леворфанол или леморан , и др.), обладают высокой анальгетической активностью, и вместе с тем диметилаллильный остаток является важной частью молекулы налорфина , обладающего в значительной мере свойствами антагониста морфина . Предполагалось, что такая модификация молекулы морфина приведет к получению соединения с большей анальгетической активностью, чем у налорфина, но с меньшими побочными явлениями, чем у морфина ( Lasagna, 1964). Пентазоцин в определенной степени удовлетворяет этим требованиям. Он обладает анальгетической активностью, хотя в несколько меньшей степени, чем морфин, но меньше угнетает дыхание, реже вызывает запор и задержку мочеиспускания ( Iwatsuki et al., 1969).

В настоящее время синтезированы более активные агонисты- антагонисты, например нальбуфин ( Gear et al., 1999).

Перечисленные свойства и особенности действия описанных выше препаратов дают основание полагать, что их применение ограничено вследствие возникновения к ним зависимости. Наркотические анальгетики целесообразно использовать только для лечения острой боли и кратковременно. Наиболее часто их используют при травмах, ожогах, инфаркте миокарда, перитоните (после уточнения диагноза и решения вопроса об операции) ( Савюк, 1997). Кроме того, хроническая боль является противопоказанием для назначения наркотиков, за исключением запущенных форм злокачественных опухолей (

5505 0

Фармакодинамика

Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты воздействия ЛС на организм человека, механизм их действия и зависимость между концентрацией препарата и его эффектом.

Активность большинства сердечно-сосудистых средств главным образом обусловлена взаимодействием с ферментами, структурными или транспортными белками, ионными каналами, лигандами рецепторов к гормонам, нейромодуляторами и нейротрансмиттерами, а также разрывом клеточной мембраны (общие анестетики) или химическими реакциями (колестирамин, связывающие ХС вещества, действующие как хелатные соединения). Связывание ферментов изменяет продукцию или метаболизм ключевых эндогенных субстанций: ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует фермент простагландинсинтазу (циклооксигеназу), благодаря чему предотвращает развитие воспалительного ответа; иАПФ препятствуют продукции ангиотензина II и одновременно подавляют деградацию брадикинина, в связи с чем повышается его концентрация и усиливается вазодилатирующий эффект; сердечные гликозиды подавляют активность H+, K+-АТФазы.

Агонизм и антагонизм

Большинство препаратов выступают в качестве лигандов, которые связываются с рецепторами, ответственными за клеточные эффекты. Связывание с рецептором может вызывать его нормальную активацию (агонист, частичный агонист), блокаду (антагонист) или даже обратное действие (обратный или реверсивный агонист). Связывание лиганда (ЛС) с рецептором происходит по закону действия масс, а соотношение связывания и диссоциации можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Ответ на применение препарата зависит от количества связанных рецепторов (оккупации). Зависимость между числом оккупированных рецепторов и фармакологическим эффектом обычно нелинейная.

Основные принципы взаимодействия "ЛС-рецептор" основаны на предположении, что агонист обратимо взаимодействует с рецептором и, следовательно, индуцирует его эффект. Антагонисты связываются с теми же рецепторами, что и агонисты, но обычно не обладают иными эффектами, кроме создания препятствия связыванию молекул агониста с рецептором и соответственно подавления эффектов, опосредуемых последним. Конкурентные антагонисты обратимо связываются с рецепторами. Если антагонисты способны ослабить максимальные эффекты агонистов, то антагонизм рассматривают как неконку-рентный или необратимый. По данным экспериментальной фармакологии, некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА) демонстрируют необратимые эффекты, но клиническая значимость этой находки дискутабельна, так как в интервале доз, рекомендуемых для клинического применения, необратимость эффектов БРА мала или незначима. Концентрации агонистов и антагонистов у человека никогда не бывают столь высоки, как в эксперименте, и эффекты всех антагонистов по своему характеру в основном конкурентные, т.е. обратимые.

Специфичность (селективность) сердечно-сосудистых препаратов

Специфичность молекулы определяется ее активностью в отношении одного рецептора, подтипа рецептора или фермента. В зависимости от терапевтической мишени можно достичь специфичности действия препарата в пределах сердечно-сосудистой системы. Например, поскольку потенциалзависимые кальциевые каналы лишь в незначительной степени влияют на тонус гладкомышечных клеток вен, блокаторы медленных кальциевых каналов служат селективными артериальными дилататорами.

Аналогично этому агонисты вазопрессина оказывают вазоконстрикторный эффект преимущественно на сосуды внутренних органов, поэтому их используют при лечении портальной гипертензии. Силденафил (ингибитор фосфодиэстеразы V типа) оказывает дилатирующий эффект на сосудистое русло полового члена и легких, что может отражать экспрессию этого фермента в указанных сосудистых бассейнах. Наряду с присутствием в органах-мишенях схожие по структуре рецепторы обнаружены и в других клетках и тканях.

Будучи активированными, они приводят к развитию известных побочных эффектов: агонисты 5-HT1-рецепторов и вазопрессина вызывают коронарный спазм, ингибиторы фосфодиэстеразы V типа - системную гипотензию. Более того, при повышении дозы обычно происходит потеря специфичности. На рис. 1 представлена кривая "доза-ответ" для препарата, действующего на два рецептора, но с различной силой. Под действием малых доз ЛС рецептор А специфически активируется, но на фоне применения высоких доз (место схождения кривых) рецепторы А и В активируются в равной степени. Селективность препаратов относительна, а не абсолютна.

Предполагают, что кардиоселективные антагонисты β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы) должны влиять только на β1-адренорецепторы сердца, но в высоких дозах они также могут влиять на β2-адренорецепторы в бронхах и кровеносных сосудах, стимулируя, таким образом, бронхо- и вазоконстрикцию. Селективность препарата может быть представлена как соотношение относительной силы связывания различных антагонистов. Очевидно, что для направленной (таргетной) терапии необходимы препараты с высокой степенью селективности.